Η ίδρυση του ΛΕΜΜ-Θ οφείλεται στη Μακεδονική Φιλεκπαιδευτική Αδελφότητα (Κωνσταντινούπολη 1871 - Θεσσαλονίκη 1924 κ.ε.), ένα σωματείο με μεγάλη δράση στον εκπαιδευτικό τομέα.
Το 1931 η Αδελφότητα, με επικεφαλής τον πρόεδρό της, Ιωάννη Τάρη (1885 - 1968), επεκτείνοντας τα ενδιαφέροντά της, ξεκίνησε τη συγκέντρωση λαογραφικού υλικού από το βορειοελλαδικό χώρο. Στις δεκαετίες που ακολούθησαν, χάρη σ
τις φιλόπονες προσπάθειες των μελών της Αδελφότητας συγκεντρώθηκε ένας μεγάλος αριθμός αντικειμένων, αντιπροσωπευτικών της ζωής των αγροτικών κοινωνιών της Μακεδονίας.
Το 1957 ιδρύθηκε ως Νομικό Πρόσωπο Ιδιωτικού Δικαίου το Λαογραφικό Μουσείο Βορείου Ελλάδος,, το οποίο στεγάστηκε σε διαμέρισμα στον αριθμό 55 της παραλιακής Λεωφόρου Νίκης. Το 1958 τον Ιωάννη Τάρη διαδέχθηκε ο Κωνσταντίνος Κεφαλάς, ο οποίος συνέχισε με ζήλο το έργο του εμπλουτισμού, της καταγραφής και της έκθεσης της αρχικής συλλογής.
Το 1970 ιδρύεται, ως Νομικό Πρόσωπο Δημοσίου Δικαίου (ΝΠΔΔ) με έδρα τη Θεσσαλονίκη, το Λαογραφικό και Εθνολογικό Μουσείο Μακεδονίας (ΛΕΜΜ), στο οποίο παραχωρείται η χρήση του κτηρίου επί της οδού Βασιλίσσης Όλγας 68, που είναι γνωστό ως «Παλαιό Κυβερνείο» ή «Έπαυλη Μοδιάνο». Πυρήνας των συλλογών του νέου Μουσείου αποτελεί η συλλογή της Αδελφότητας.
Το 1971 το Μουσείο υπάγεται στην εποπτεία του νεοϊδρυθέντος Υπουργείου Πολιτισμού. Μετά από εργασίες για την προσαρμογή του κτηρίου στις ανάγκες του Μουσείου, το ΛΕΜΜ ανοίγει τις πύλες του το 1973, ενώ το 1981 παρουσιάζει στο κοινό τις εκθέσεις του, στο πλαίσιο των νέων μουσειολογικών αντιλήψεων.
Το 1986 η εποπτεία του Μουσείου μεταφέρεται από το Υπουργείο Πολιτισμού στο Υπουργείο Μακεδονίας-Θράκης και το 1993 το Μουσείο μετονομάζεται σε Λαογραφικό και Εθνολογικό Μουσείο Μακεδονίας-Θράκης με επέκταση της αρμοδιότητάς του και στη Θράκη. Το 1995 οι εκθέσεις του τίθενται προσωρινά εκτός λειτουργίας για το κοινό, καθώς ξεκινούν στο κτήριο εκτεταμένες εργασίες συντήρησης και ανάπλασης. Το νέο κτήριο παραδίδεται αποκαταστημένο το 2000. Το 2001 η εποπτεία του ΛΕΜΜ-Θ επανέρχεται στο Υπουργείο Πολιτισμού.
Το 2003, με τη λειτουργία της μόνιμης έκθεσης «Στους Μύλους της Μακεδονίας και της Θράκης – Νερόμυλοι, νεροπρίονα, νεροτριβές, μαντάνια στην παραδοσιακή κοινωνία», το Μουσείο ανοίγει και πάλι τις πύλες του στο κοινό, εγκαινιάζοντας μια νέα περίοδο ζωής για τον οργανισμό. Το 2005 εγκαινιάζεται η δεύτερη μόνιμη έκθεσή του, που αφορά στις Παραδοσιακές Ενδυμασίες της Μακεδονίας και της Θράκης (1860 – 1960). Σύμφωνα με τον εκθεσιακό προγραμματισμό του Μουσείου, θα ακολουθήσουν οι μόνιμες εκθέσεις για τη διατροφή και τη στέγαση.
